裝載表柔比星的納米藥物在膠質母細胞瘤中擊敗了免疫檢查點的抗藥性

成功開發了一種基于納米藥物的膠質母細胞瘤(GBM)化學免疫療法(CIT)策略，該策略在腦腫瘤中預后最差。體內實驗表明，包裹表柔比星的納米膠束(Epi / m)與免疫檢查點抑制劑(ICI)的聯合使用消除了PTEN陰性GBM，后者對單獨的ICI高度耐藥。由于Epi / m加ICI組合的協同作用，腫瘤浸潤性T細胞(TIL)和其他抗腫瘤免疫細胞的數量顯著增加，可以有效殺死癌細胞。

另一方面，干擾免疫應答的腫瘤內骨髓源性免疫抑制細胞(MDSC)明顯減少。CIT還為腫瘤提供了強大的免疫記憶作用，從而有效排斥了腦中新植入的PTEN陰性GBM細胞。游離的表柔比星可能會損害器官，尤其是造血器官，但我們的納米醫學策略顯著降低了這些副作用，從而改善了免疫反應。Epi / m已經進入其他癌癥類型的臨床試驗，這種CIT策略有望在將來轉化為臨床評估。這些結果已于8月6日由美國化學學會發表在ACS Nano上。

納米醫學創新中心(主任：Kazunori Kataoka教授，所在地：川崎市，縮寫：iCONM)宣布，與研究生院生物工程學系合作開展的一項研究表明，小鼠中存在膠質母細胞瘤(GBM)的新治療選擇東京大學工程學院。GBM是一種腦腫瘤，進展迅速，預后差(5年生存率：10.1%)。盡管臨床研究中正在評估幾種化合物，但尚無治療選擇可顯著提高生存期。特別地，具有PTEN基因(一種癌癥抑制基因)異常的患者對當前可用的療法具有高度抗性并且具有很高的醫療需求。

通常，免疫檢查點抑制劑(ICI)被認為對GBM無效，因為GBM具有低T細胞浸潤的免疫抑制作用。在本文提出的方法中，iCONM的納米藥物輸送技術允許表柔比星選擇性地在腫瘤組織中積累腫瘤，從而導致免疫原性細胞死亡(ICD)到達腫瘤組織，從而在局部引起ICD與ICI協同作用。結果，這種基于納米藥物的化學免疫療法(CIT)在腦中移植了GBM的小鼠(以下稱為小鼠GBM模型)中是有效的，并且成功地顯著延長了小鼠的存活。加載表柔比星的納米膠束治療小鼠的組合顯示出高的細胞毒性T細胞(TIL)浸潤和減少了骨髓來源的免疫抑制細胞(MDSC)。最終觀察到免疫檢查點功能受到抑制。

PTEN基因的突變在GBM中經常發生，導致產生免疫抑制途徑，從而增強了對ICI的抵抗力。因此，盡管ICI在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中根除了40%的腫瘤，但在PTEN基因被敲除的模型中，ICI無法延長小鼠的存活期。在細胞水平上，發現缺乏PTEN的細胞(CT2A-luc)表達的PDL1比正常細胞多5倍，這可能與ICI的治療耐藥性有關。由于表柔比星已顯示出抑制腫瘤(例如乳腺癌)中PDL1表達的能力，因此，如果可以將足夠量的表柔比星傳遞到GBM病變中，則有可能降低GBM的PDL1水平。因此，使用含有表柔比星(Epi / m)的納米膠束結合ICI的CIT可以增強針對GBM的抗腫瘤功效。

在具有正常PTEN表達(GB261-luc)的GBM模型中，Epi / m(按Epi計為5 mg / kg)加上抗PD1抗體(5 mg / kg)導致所有小鼠存活超過70天，大大延長了生存時間。在此模型中，用PBS處理的小鼠在30天內死亡，僅用抗PD1抗體(5 mg / kg)處理的小鼠允許40%的小鼠存活至少70天，而Epi / m(5 mg / kg的小鼠) Epi基準)導致80%的小鼠存活超過70天。相反，在缺乏PTEN的模型(CT2A-luc)中，Epi / m(按Epi計為5 mg / kg)加上抗PD1抗體(5 mg / kg)僅導致30%的小鼠存活超過70 3天，其他對照組均沒有明確的生存效果。當劑量增加到15 mg / kg Epi / m(以Epi為基礎)并與抗PD1抗體(5 mg / kg)聯合使用時，小鼠存活。