微小的生物包裝使藥物成為移植排斥的心臟

對于在不久的將來接受心臟移植手術的患者，古老的格言“好東西裝在小包裝中”可能成為人們賴以生存的語言。在最近的一項研究中，約翰霍普金斯醫學院和美國國家癌癥研究所(NCI)的研究人員在小鼠中證明，通過將其包裝在一個微小的三維空間中，可以輕松地將一種有前途的抗排斥藥直接遞送到移植心臟周圍的區域蛋白凝膠繭稱為水凝膠。最重要的是，研究人員說，這種藥物的釋放會隨著時間的流逝而擴展，使其具有高度可調節性，并且不再需要日常用藥來控制排異反應。

研究結果發表在2020年8月18日的《小》雜志上。

防止移植心臟排斥通常是Catch-22的情況。如果給器官接受者大量的免疫抑制藥物，可能會有嚴重的副作用，包括腎臟損害，高血壓，血糖失衡甚至淋巴瘤。降低劑量對于整體健康可能更安全，但會增加無法正確控制排斥反應并失去移植心臟的風險。

研究人員說：“需要的是一種藥物遞送方法，該方法只能在需要時使用抗排斥藥物;保護藥物免于過早降解;并在需要的時間內保持高濃度，以重新訓練免疫系統。”作者喬治·雷蒙迪(Giorgio Raimondi)，理學碩士，博士學位，約翰·霍普金斯大學醫學院整形外科和重建外科助理教授。

Raimondi解釋說：“兩項較早的研究使用水凝膠方法成功地將常規的免疫抑制藥物傳遞到其他部位，這促使我們嘗試將其用于移植的心臟。” “此外，由NCI弗雷德里克國家癌癥研究實驗室的研究小組在Joel Schneider博士(研究的合著者)的帶領下進行了研究，結果表明水凝膠藥物包裝可以通過注射器給藥。”

這些研究人員想提供給移植心臟的藥物是托法替尼，它是一種抑制細胞進程的抑制劑，通過這種機制，細胞可以提醒其接受與炎癥誘導蛋白(稱為細胞因子)結合的能力。在對機體內外來入侵者的正常免疫反應中，細胞因子在警告特定的白細胞(T淋巴細胞)攻擊和清除威脅細菌或病毒方面起著至關重要的作用。但是，存在心臟移植的細胞因子可以指導免疫系統破壞移植物。

為了查看是否可以使用水凝膠快遞劑來遞送托法替尼，研究人員首先將小鼠心臟移植到了受體小鼠的脖子上，以創建人類移植的動物模型。接下來，他們將tofacitinib與小蛋白質片段溶液混合，在24小時的孵育過程中將自身組裝在藥物周圍，Raimondi將其比作“使自己的晶體”試劑盒在兒童中流行。

研究主要作者，弗雷德里克博士后NCI前研究員Poulami Majumder博士說：“我們發現將tofacitinib制成晶體可以最好地控制藥物從水凝膠中擴散的方式。” “所得的'微晶托法替尼水凝膠'或MTH非常穩定，將被包封的藥物保存在原始狀態，只需使用注射器就可以在移植部位注射。”

研究人員與另一種免疫抑制劑藥物CTLA4-Ig串聯測試了小鼠模型中的MTH遞送系統，該藥物單獨注射。這是首次嘗試這種特定的聯合療法。

為了確定MTH的遞送位置是否重要，研究人員在移植部位和小鼠尾巴附近，局部注射了包裝好的藥物。如預期的那樣，只有局部注射的小鼠組顯示出移植物存活時間的顯著增加。

Raimondi說：“在局部注射組中，移植心臟的平均存活期約為125天，而在遠離移植的地方注射了MTH的小鼠則只有35天。” “我們還測試了前一組的血漿，僅發現了最小的托法替尼痕跡，這意味著甲狀旁腺激素的遞送使藥物保持靠近移植部位，并使它與CTLA4-Ig協同作用，從而提供了對器官的增強和持久保護。 ”

Raimondi說，如果不使用tofactinib / CTLA4治療，移植的小鼠心臟會在10天內停止跳動。

Raimondi表示，將MTH用作藥物遞送系統的優勢之一在于，水凝膠在5至20天的時間內緩慢釋放其含量，并且由于其具有生物相容性，非炎癥性和可生物降解性，因此不會引起其他并發癥。他和他的同事認為，使用晶體工程技術進一步改善水凝膠膠囊的性能，可以更好地控制釋放速率，這是在嘗試進行人體試驗之前必須達到的一個關鍵目標，或者可以使膠囊“可調”以進行釋放僅在移植的心臟受到免疫系統攻擊時才用藥。

研究人員還認為，通過額外的研究和測試，MTH遞送系統可用于對抗心臟以外的移植器官排斥反應以及自身免疫性疾病的治療。