人工智能產生了新的抗生素

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麻省理工學院的研究人員使用機器學習算法，確定了一種功能強大的新型抗生素化合物。在實驗室測試中，該藥物殺死了許多世界上最成問題的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素具有抗藥性的菌株。它還清除了兩種不同小鼠模型中的感染。

該計算機模型可以在短短幾天內篩查一億多種化學化合物，其設計目的是通過與現有藥物不同的機制，挑選出可以殺死細菌的潛在抗生素。

麻省理工學院的研究人員使用一種機器學習算法來識別一種叫做halicin的藥物，該藥物可以殺死許多細菌。Halicin(上排)阻止了大腸桿菌中抗生素耐藥性的發展，而環丙沙星(下排)則沒有。圖片來源：麻省理工學院的柯林斯實驗室

“我們希望開發一個平臺，使我們能夠利用人工智能的力量來開創抗生素藥物發現的新時代，”麻省理工學院醫學工程與科學研究所泰米爾醫學工程學教授詹姆斯·柯林斯(James Collins)說(IMES)和生物工程系。“我們的方法揭示了這種令人驚奇的分子，可以說它是已發現的更強大的抗生素之一。”

在他們的新研究中，研究人員還確定了其他幾種有希望的抗生素候選者，他們計劃進一步進行測試。他們認為，該模型還可以基于已了解的使藥物能夠殺死細菌的化學結構的知識，用于設計新藥物。

“機器學習模型可以在計算機上探索大型化學空間，而這些空間對于傳統的實驗方法而言可能是非常昂貴的，”麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室(CSAIL)的三角洲電子電氣工程與計算機科學教授Regina Barzilay說。

這項研究的資深作者是麻省理工學院的Abdul Latif Jameel衛生健康機器診所的教務主任Barzilay和Collins，該研究今天發表在 Cell上。該論文的第一作者是麻省理工學院以及麻省理工學院和哈佛大學博德學院的博士后喬納森·斯托克斯(Jonathan Stokes)。

新的管道

在過去的幾十年中，很少開發出新的抗生素，大多數新批準的抗生素是現有藥物的稍有不同的變體。當前用于篩選新抗生素的方法通常成本高得驚人，需要大量的時間投入，并且通常僅限于狹窄的化學多樣性范圍。

柯林斯說：“我們正面臨著越來越多的關于抗生素耐藥性的危機，這種情況的產生是由于越來越多的病原體對現有抗生素產生了耐藥性，以及生物技術和制藥行業對新型抗生素的貧血管道。”

為了找到完全新穎的化合物，他與Barzilay，Tommi Jaakkola教授以及他們的學生Kevin Yang，Kyle Swanson和Wengong Jin合作，他們以前已經開發了機器學習計算機模型，可以訓練這些模型來分析分子的結構。可以使它們具有特定的特性，例如殺死細菌的能力。

使用預測性計算機模型進行“ insilico”篩查的想法并不新鮮，但是直到現在，這些模型還不足以精確地轉化藥物發現。以前，分子被表示為反映某些化學基團存在與否的載體。但是，新的神經網絡可以自動學習這些表示，將分子映射到連續的向量中，這些向量隨后可用于預測其特性。

在這種情況下，研究人員設計了他們的模型，以尋找能夠使分子有效殺死大腸桿菌的化學特征 。為此，他們在大約2500個分子上訓練了該模型，其中包括大約1700種FDA批準的藥物以及800種具有不同結構和廣泛生物活性的天然產物。

對模型進行訓練后，研究人員在Broad Institute的Drug Repurposed Hub(約6,000種化合物的庫)中對其進行了測試。該模型選出了一種分子，該分子被認為具有很強的抗菌活性，并且化學結構不同于任何現有的抗生素。使用不同的機器學習模型，研究人員還表明該分子可能對人體細胞具有低毒性。

在“ 2001年：太空漫游”的虛構人工智能系統之后，研究人員決定將該分子稱為鹵霉素。此前，該分子已被視為可能的糖尿病藥物。研究人員針對從患者身上分離并在實驗室培養皿中生長的數十種細菌菌株進行了測試，發現它能夠殺死許多對治療有抵抗力的細菌，包括 艱難梭菌， 鮑曼不動桿菌和 結核分枝桿菌。該藥物對他們測試的每個物種都有作用，除了 銅綠假單胞菌(一種難以治療的肺病原體)外。

為了測試鹽蛋白在活體動物中的功效，研究人員將其用于治療感染鮑曼不動桿菌的小鼠， 鮑曼不動桿菌是一種細菌，已經感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多士兵。 他們使用的鮑曼不動桿菌菌株 對所有已知的抗生素都有抗藥性，但是使用含鹽蛋白的藥膏可以在24小時內完全清除感染。

初步研究表明，Halicin通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。除其他功能外，此梯度對于產生ATP(細胞用來存儲能量的分子)是必不可少的，因此，如果該梯度被破壞，細胞將死亡。研究人員說，這種殺死機制可能會使細菌難以產生抗藥性。

“當您處理可能與膜成分相關的分子時，細胞不一定必須獲得單個突變或幾個突變來改變外膜的化學性質。這樣的突變往往要進化起來要復雜得多。”斯托克斯說。

在這項研究中，研究人員發現， 在30天的治療期內， 大腸桿菌未對halicin產生任何抗藥性。相反，細菌在一到三天內開始對抗生素環丙沙星產生抗藥性，并且在30天后，細菌對環丙沙星的抗藥性是實驗開始時的約200倍。

研究人員計劃與制藥公司或非營利組織合作，進一步研究halicin，以期開發出可在人類中使用的halicin。

優化分子

在鑒定了halicin之后，研究人員還使用他們的模型篩選了從ZINC15數據庫中選擇的超過1億個分子，該數據庫在線收集了約15億種化合物。該篩選僅用了三天時間，就鑒定出了23種與現有抗生素在結構上不同并且預計對人細胞無毒的候選物。

在針對五種細菌的實驗室測試中，研究人員發現其中八種分子具有抗菌活性，其中兩種具有強大的功能。研究人員現在計劃進一步測試這些分子，并篩選更多的ZINC15數據庫。

研究人員還計劃使用他們的模型來設計新的抗生素并優化現有的分子。例如，他們可以訓練模型以添加使特定抗生素僅針對某些細菌的功能，從而防止其殺死患者消化道中的有益細菌。

“這項開創性的工作標志著抗生素發現乃至更普遍的藥物發現發生了范式轉變，” Technion(以色列理工學院)生物學和計算機科學教授羅伊·基肖尼(Roy Kishony)說，他沒有參與這項研究。“除了硅膠篩查，這種方法還將允許在抗生素開發的各個階段使用深度學習，從發現到通過藥物修飾和藥物化學改善功效和毒性。”