Wyss研究所的分子機器人

DNA經常與包含生物體運作所需信息的教學書進行比較，其基因由不同的核苷酸A，G，C和T序列組成，這些序列與單詞由不同排列組成的方式相呼應。字母表的字母。然而，DNA作為信息攜帶介質具有幾個優勢，其中之一是特別深刻的：基于其單獨的核苷酸序列，單鏈DNA可以自組裝，或與互補核苷酸結合形成完整的雙 - 擱淺的螺旋，沒有人為干預。這就像打印將書放在松散的紙上的指令，將它們放入裝有膠水和紙板的盒子中，并觀察它們自發地聚集在一起創建一本書，所有頁面都按照正確的順序排列。

但就像紙也可以用來制作折紙動物，杯子，甚至是房屋的墻壁一樣，DNA也不僅限于傳統的目的，作為制造蛋白質的遺傳藍圖的被動存儲庫 - 它可以形成不同的形狀通過控制As，Gs，Cs和Ts沿其長度的順序，它可以提供不同的功能。哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所的一組科學家正在研究這種令人興奮的DNA分子特性，他們問道：“我們可以用它們構建什么類型的系統和結構?”

他們決定建造機器人。

乍一看，DNA鏈之間似乎沒有太大的相似性，比如，一架Roomba™或來自The Jetsons的機器人Rosie 。“將DNA與現代機器人相比，就像將一根繩子與拖拉機拖車相比較，”Wyss教員Wesley Wong博士說，哈佛醫學院生物化學與分子藥理學(BCMP)助理教授(HMS)和波士頓兒童醫院的調查員。然而，盡管它們的物理形式存在巨大差異，但機器人和DNA共享編程以完成特定功能的能力 - 具有二進制計算機代碼的機器人，具有其核苷酸序列的DNA分子。

認識到這種共性，Wyss研究所于2016年創建了跨學科的分子機器人計劃，該計劃將具有機器人學，分子生物學和納米技術等不同學科經驗的研究人員聚集在一起，協助并幫助通知彼此的工作以解決相似領域挑戰。Wong是該倡議的創始成員，以及Wyss教授成員William Shih博士，HMS和Dana-Farber癌癥研究所BCMP教授; 彭寅，博士，HMS系統生物學教授; 和Radhika Nagpal，博士，Fred Kavli哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院(SEAS)計算機科學教授; 以及其他Wyss科學家和支持人員。

“我們不習慣在細胞內部分子做與計算機相同的事情。但他們正在從他們的環境中獲取信息并采取行動作出回應 - 基因打開或關閉，蛋白質通道開放或關閉等等 - 以類似于計算機控制系統的方式，“施。“分子可以自己做很多事情，機器人通常會遇到麻煩(自動移動，自行組裝，對環境做出反應等)，并且無需電機或外部電源即可完成所有這些操作，” Wyss創始董事Don Ingber，醫學博士，博士，同時也是Judah Folkman血管生物學教授在HMS和波士頓兒童醫院的血管生物學項目，以及SEAS的生物工程教授。“像DNA這樣的可編程生物分子幾乎具有創造變形納米級器件和系統的無限潛力。”Molecular Robotics利用最近讀取，編輯和編寫DNA(如下一代測序和CRISPR)的技術的爆炸性來研究DNA及其單鏈表親RNA的物理特性。“我們基本上不僅將DNA作為遺傳物質，而且作為創造分子傳感器，結構，計算機和致動器的一個令人難以置信的基石，可以與生物學相互作用或完全獨立地運作，”Tom Schaus博士說。 ，Wyss研究所和分子機器人團隊成員的職員科學家。

許多利用基于DNA的自組裝的早期項目都是靜態結構。這些包括DNA“翻蓋”容器，可以編程打開并釋放其內容以響應特定的觸發器，以及DNA“磚塊 ”，其核苷酸序列允許它們自發組裝成三維形狀，就像微小的Lego™磚塊一樣一起自動創作雕塑。這些結構中的許多是三維的，并且一些在單個完整結構中包含多達10,000個獨特的DNA鏈。

DNA和RNA的可靠特異性(其中A總是與T或U結合，C總是與G結合)不僅允許構建靜態結構，而且還允許編程感知和響應環境線索的動態系統，如傳統機器人。例如，Molecular Robotics的科學家創造了一種新穎的，高度可控的機制，可以從體外短片段的混合物中自動構建新的DNA序列。它利用一組發夾形，共價修飾的DNA鏈，其中單鏈“懸垂”序列懸掛在發夾的一端。突出端序列可以與DNA的互補自由漂浮片段(“引物”)結合，并作為其延伸成雙鏈DNA序列的模板。發夾排出新的雙鏈，然后可以在隨后的反應中重復使用以產生新鏈的多個拷貝。

這種延伸反應可以編程為僅在信號分子(例如特定RNA序列)存在下發生，并且可以通過“引物交換反應”(PER)連接在一起以產生更長的DNA產物鏈。反過來，PER可被編程為酶促切割和破壞特定RNA序列，記錄某些生化事件發生的順序，或產生用于DNA結構組裝的組分。

PER反應也可以組合成一種稱為“ 自動循環接近記錄”(APR)的機制，它以DNA語言記錄納米級結構的幾何結構。在這種情況下，獨特的DNA發夾與不同的目標分子緊密相連，如果任何兩個目標足夠接近，則產生含有這兩個目標的分子身份(“名稱”)的新DNA片段，從而形成通過對新DNA進行測序確定的基礎結構。

另一種稱為“立式開關”的工具可用于對活細胞內的機械進行復雜而精確的控制。在這里，一種不同的，基于RNA的發夾被設計成當它與特定RNA分子結合時“開放”，在其內部暴露基因序列，該基因序列可以翻譯成蛋白質，然后在細胞內執行某些功能。這些合成電路甚至可以用基于邏輯的序列構建，這些序列模仿計算機語言所基于的“AND”，“OR”和“NOT”系統，這可以防止發夾打開并且其基因被翻譯，除非非常具體情況。

這種方法可以誘導缺乏特定蛋白質的細胞產生更多的細胞，或者作為合成免疫系統，當它檢測到細胞中的給定問題時，產生殺死它的毒素以防止其擴散。感染或變成癌癥。[toeholds]“因為我們對DNA和RNA的性質以及它們的堿基如何結合在一起有了透徹的理解，我們可以使用這種簡單的機器來設計復雜的電路，使我們能夠精確地與分子世界相互作用，”Yin說。“這是一種長期以來一直夢寐以求的能力，而現在，我們實際上已經成為現實。”

這種能力的潛在應用似乎無窮無盡。除了前面提到的工具之外，分子機器人研究人員還創造了與微觀珠子相連的DNA環，以創建“卡尺”，既可以測量其他分子的大小，結構和剛度，也可以形成廉價蛋白質識別測試的基礎。另一個進步是將單鏈DNA折疊成分子折紙以產生分子結構，而不是傳統的雙鏈DNA。一些學術項目已經進入商業領域。這些包括超分辨率顯微鏡的低成本替代方案，可以在單個樣品(DNApaint)中成像多達100個不同的分子靶，以及多重成像技術 它將熒光探針整合到自我折疊的DNA結構中，并能同時顯示超稀有的DNA和/或RNA分子。

工程分子機器的主要好處之一是它們很小，所以創建大量它們以完成任何一項任務(例如，通過身體循環以檢測任何流氓癌癥DNA)相對容易。然而，獲得簡單的單個分子相互作用以實現更復雜的集體任務(如傳遞癌癥的信息)，這是一個重大的挑戰，分子機器人中的機器人專家正在宏觀上解決這個問題。規模與英寸長“Kilobots”。

從螞蟻和蜜蜂等昆蟲的殖民地中獲取線索，Wyss研究人員正在開發成群的機器人，這些機器人本身功能有限，但可以通過反射紅外光相互通信，形成復雜的形狀和完成任務。從Kilobots研究中獲得的見解可能類似于在嘗試協調由DNA制成的分子機器人時解決類似問題所需的見解。

個體千斤頂自身的能力有限，但可以通過自主交流共同形成復雜的形狀 - 類似于DNA自組裝成可以執行功能的結構的分子。圖片來源：哈佛大??學威斯學院

“在群體機器人中，你有多個機器人可以自己探索自己的環境，相互交談他們所發現的東西，然后得出一個集體結論。我們試圖用DNA復制它，但它具有挑戰性，因為就像Kilobots一樣簡單，它們在計算能力方面與DNA相比非常出色，“Wyss高級研究科學家Justin Werfel博士說。哈佛大學設計新興實驗室研究所所長。“我們試圖突破這些真正愚蠢的小分子的極限，讓它們以復雜的，集體的方式行事 - 這是DNA納米技術的新前沿。”

鑒于挑戰的規模和分子機器人計劃已經存在的短暫時間，它已經取得了重大進展，發表了20多篇論文，兩家公司(Ultivue和NuProbe)圍繞其見解和發現創立。在DNA分子能夠在人體尺度上完成納米尺度的相同任務之前，可能需要多年的創造性思維，承擔風險以及在成員的不同專業領域交換想法，但團隊是決定看到它發生。

“我們與分子機器人的目標是解決難題人類目前面臨使用更小，更簡單的工具，如DNA的單回路或單Kilobot可以共同作用集體，而不是更大，更復雜的是很難發展，如果任何一個部分失敗，就會變得無用，“Wong說。“這是一個肯定違背當前現狀的想法，我們很幸運能夠在Wyss研究所進行研究，它將具有共同目標和興趣的人聚集在一起，創造出其他不存在的新事物。”