新型抗抑郁藥物為何能持久有效？浙大研究成果登《自然》 發生了什么

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新型抗抑郁藥物為何能持久有效？

10月20日，記者從浙江大學獲悉，該校團隊于10月18日晚在國際頂級期刊《自然》上發文，解決了這一謎題，也為未來臨床用藥和新型藥物的設計提供了新思路。

氯胺酮trapping在NMDA受體的poreregion。課題組供圖

在眾多抗抑郁藥物中，氯胺酮作為近些年崛起的新型抗抑郁藥獲得了巨大的關注，它起效迅速同時藥效持久，被科學家們認為是“臨床精神病學領域近半個世紀最重要的發現”。

在對付抑郁癥的時候，為什么它既能起效快、又能藥效持久？

一直致力于抑郁癥研究的浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院胡海嵐教授團隊在2018年國際頂級期刊《自然》發表長文，揭開了氯胺酮如何快速起效的謎底。如今，該團隊又為氯胺酮為何藥效特別持久的問題提供了答案。

人的大腦里有一個“獎賞中心”，它的活躍程度影響著情緒。2018年，胡海嵐團隊研究發現，大腦中存在“反獎賞中心”——外側韁核，它對“獎賞中心”起到拮抗抑制作用。

抑郁狀態下，外側韁核神經元會進入到一種特殊的放電方式，從而更強力地抑制“獎賞中心”，導致抑郁情緒。而氯胺酮之所以能產生快速抗抑郁效果，正是因為它可以有效阻止這一腦區的簇狀放電，解除其對“獎賞中心”的抑制，迅速改善情緒。

這一機制是否能解釋氯胺酮的長效作用？這是2018年的工作自然衍生出的下一個科學問題。

胡海嵐團隊基于此前建立的外側韁核簇狀放電介導抑郁發生的理論體系，從行為學和藥理學出發，進行了大量電生理和行為學實驗。

“我們發現，實驗小鼠注射1小時后，氯胺酮對外側韁核中的NMDA受體電流有80%的抑制。有點出乎意料的是，在注射24小時后，仍然存在50%左右的抑制。”胡海嵐說。

谷氨酸受體NMDAR就像神經元的門衛，中間有一條通道，允許神經元外的鈣離子向神經元內流動。之前的研究發現，氯胺酮與受體結合后，就被“嵌”在了“門”內，像是被“卡”在了這個通道里出不來了。

“也許正是因為氯胺酮‘卡’在谷氨酸受體中影響了它的解離，所以躲開了肝臟中代謝酶的作用，因此可以持續地發揮作用。”胡海嵐說。

針對這一假設，團隊通過實驗進行了系列論證，發現氯胺酮的長效性正是因為它被“卡”在受體里，解離很慢所造成。

胡海嵐介紹，這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不但為臨床上實現更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據。“未來我們也許能通過調控氯胺酮‘卡’在受體里的時間，來延長氯胺酮的藥效，進而減少重復給藥。”

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