細胞過程如何聚集和轉運受損的蛋白質

馬薩諸塞州阿默斯特大學的資深作者埃里克·斯特里特(Eric Strieter)在一份新的研究結果中稱“令人驚訝”，他和他的化學實驗室小組報告說，他們發現了一種稱為UCH37的酶如何調節細胞廢物管理系統。

Strieter說：“我們花了八年的時間才弄清楚這一點，我為這項工作感到自豪。我們不得不開發許多新的方法和工具來了解這種酶的作用。”

正如他所解釋的，一種叫做蛋白酶體的非常大的蛋白酶負責降解細胞中的絕大多數蛋白質。它可能由多達40種蛋白質組成。他補充說，二十多年來，人們已經知道UCH37是與蛋白酶體締合的調節酶之一，“但沒人知道它在做什么。”

他補充說，事實證明，整個過程的癥結在于對稱為泛素的小蛋白質進行復雜的修飾的可能性。“除修飾其他蛋白質外，遍在蛋白還修飾自身，從而形成了廣泛的鏈。其中一些鏈可以具有廣泛的分支。我們發現UCH37從鏈上去除了分支點，從而使降解得以進行。”

他本周在《分子細胞》(Molecular Cell)上寫作，第一作者和博士學位。領導并進行了實驗的候選人基蘭迪普·多爾(Kirandeep Deol)與合著者肖恩·克勞(Sean Crowe)，杜家樂(Jaille Du)，希瑟·比斯比(Heather Bisbee)和羅伯特·古內特(Robert Guenette)討論了他們如何回答這個問題。這項工作得到了美國國立衛生研究院國家普通醫學科學研究所的支持。

Strieter說，這種進步最終可能會導致一種新的癌癥治療方法，因為癌細胞需要蛋白酶體才能生長和增殖。他指出：“許多癌細胞本質上都沉迷于蛋白酶體功能。” “它的細胞產生蛋白質的速度如此之快，以至于會犯錯誤，如果不清除錯誤，細胞將無法發揮作用。由于UCH37有助于清除蛋白質，因此它可能是添加到蛋白酶體抑制劑中的有用治療靶標已經在診所取得成功。”

為了開始長達數年的過程，Strieter說：“我們必須想出一種方法來產生各種各樣的泛素鏈，這些泛素鏈代表細胞中的潛在多樣性。使用新的泛素鏈文庫，我們可以訊問UCH37在受控環境中的活性。該系列實驗為我們提供了第一個線索，表明該酶在做獨特的事情。”

他們開發的另一種新方法是使用質譜法表征復雜混合物中泛素鏈的結構。“這使我們看到在底物庫中發現的活性也存在于更加異質的混合物中，” Strieter說。最后，化學家使用CRISPR基因編輯工具從細胞中去除UCH37，以測量UCH37對蛋白酶體介導的體外和細胞降解的影響。

這一技術又帶來了一個驚喜。斯特里特說：“事實證明，UCH37并未像預期的那樣發揮作用并反對降解過程，而是從泛素鏈上去除了分支點，以幫助降解蛋白質。” 他補充說：“您可能會認為，通過消除降解信號，降解會受到損害，但這種方法并不能正常工作。”

在未來的實驗中，Strieter及其同事希望進一步探索降解過程，并更詳細地了解UCH37如何調控細胞功能。