發現基因調控規則的基因組羅塞塔石碑

早在1975年，生物學家就發現黑猩猩與人類基因組的蛋白質編碼部分具有99%以上的同一性。然而，黑猩猩和人類在顯著方式上明顯不同。為什么?答案在于這樣一個事實，即如何使用DNA與其說的一樣重要。也就是說，構成基因組的基因并不總是被使用。它們可以隨時間打開或關閉，也可以向上或向下撥動，并且它們以復雜的方式彼此交互。一些基因編碼產生特定蛋白質的指令，而另一些編碼關于調節其他基因的信息。

現在，弗雷德(Fred)和南希·莫里斯(Nancy Morris)的生物學與生物物理學教授羅伯·菲利普斯(Rob Phillips)的實驗室中的研究人員開發了一種新工具，用于確定普通細菌中各種基因的調控方式。盡管大腸桿菌已經在生物學和生物工程領域用作模型生物數十年，但研究人員了解到只有約35%的基因具有調控作用。菲利普斯實驗室的新方法闡明了近100種以前未表征的基因是如何受到調控的，并為研究許多其他基因奠定了基礎。

描述該新技術的論文發表在eLife雜志上。

想象一下，您可以閱讀某種新語言的字母和標點符號，但您無法理解單個單詞的含義或語法規則。您可以閱讀一本書并識別您閱讀的每個字母，而無需理解句子或段落在說什么。這類似于現代基因組學時代生物學家所面臨的挑戰：現在對生物體的基因組進行測序是快速而直接的，但是實際上了解每個基因是如何調控的卻更加困難。對基因調控的理解是了解健康和疾病的關鍵，并且如果我們有一天要重新利用細胞的功能，那么它們就很重要，這樣它們就可以執行我們設計的功能。

菲利普斯說：“我們已經開發出一種通用工具，研究人員幾乎可以在任何微生物上使用它。” “我們的夢想是像維多利亞·孤兒(詹姆斯·歐文(James Irvine)環境科學與地球生物學教授)這樣的人可以下降到海底并攜帶一些從未見過的細菌，而且我們可以使用它上的工具來確定基因組的序列，但如何調控。”

在這種新方法中，研究人員對基因組進行了系統的擾動，然后觀察會發生什么。本質上，在基因組中產生了與印刷錯誤相當的錯誤，并且觀察到這些印刷錯誤對細胞功能的影響。例如，如果將單詞“ walk”中的字母“ k”替換為字母“ x”以制成“ walx”，則原始單詞的意圖仍然很清楚。如果將字母“ w”替換為“ t”以產生“通話”，則不是這種情況。這表明字母“ w”帶有有關原始單詞含義的重要信息。

同樣，利用DNA字母對基因組進行更改，可以使研究人員找出對于正確的“含義”而言最重要的字母。

為了驗證他們的方法，Phillips及其同事首先檢查了研究人員已經知道如何打開和關閉20個特定的大腸桿菌基因。他們的方法正確地表征了這20個基因。接下來，研究小組繼續研究了另外80個尚不為人所知的基因，以了解它們的工作原理。

目前，該方法僅用于細菌細胞，但最終Phillips設想能夠使用該方法的改進版本來檢查更復雜的真核細胞(例如人細胞)。

菲利普斯說：“這是一個由NIH主任先鋒獎支持的長達十年的項目，需要持續的努力和資金。” “這是沒有快速結果的項目。”

該論文的標題是“解密大腸桿菌的調控基因組，一次可以啟動一百個啟動子。”