在模擬動物的人類遺傳疾病時出現缺陷

我的實驗室位于南加州大學凱克醫學院，其實驗室使用斑馬魚對影響面部的人類先天缺陷進行建模。當我告訴人們這一點時，他們通常會懷疑魚類生物學與人類健康有任何關系。

但是斑馬魚擁有像我們一樣的骨架，大體上包含相同類型的器官，并且對于基因研究至關重要的是，它們共有許多共同的基因。我的團隊利用這些遺傳相似性為一些人類先天性缺陷創建了斑馬魚模型，包括Saethre-Chotzen綜合征(其中顱骨異常融合在一起)和早發性關節炎。

與魚類相似，我們的身體在大約25,000個基因的控制下發育。訣竅是找出每個基因的作用。像基于CRISPR的分子剪刀這樣的驚人進展，剛剛獲得了諾貝爾化學獎，它使我們能夠精確地改變基因，而設計人員使用的化學試劑可以使特定基因沉默。但是，在我們小組發表于《自然》雜志的一項最新研究中，我們發現這些工具仍然遠遠不夠完善。盡管CRISPR現在使我們能夠有效地產生能夠將人類疾病突變傳遞給下一代的實驗動物，但有人質疑僅將CRISPR注入胚胎中或使用名牌化學物質沉默基因就可以準確地模擬人類遺傳疾病的說法受到質疑。

斑馬魚的出現作為人類遺傳疾病的模型

尋找導致特定的先天缺陷或遲發性疾病的精確突變可能是繁瑣的工作。在人類基因組是由所謂的DNA核苷酸3十億積木，只是改變了這些人能造成毀滅性的出生缺陷。

為了弄清楚我們是否已在人類中識別出正確的致病突變，我們通常對實驗動物的基因組進行相同的改變。然后，我們對這些動物進行繁殖，以產生具有該疾病突變的嬰兒，并尋找與人類患者相似的缺陷外觀。

我們研究斑馬魚是因為它們很小，這意味著我們可以種植成千上萬種不同的轉基因動物。我們通常使用CRISPR來改造將基因斷裂突變傳給下一代的魚類。

然后，我們研究與缺乏這些基因的人類相似的缺陷的外觀-本質上是創建遺傳疾病的個性化斑馬魚化身。由于斑馬魚的胚胎是透明的，并且在母親以外迅速發育，因此對于了解人類疾病突變如何破壞正常發育特別有用。