蛋白質使用鎖和鑰匙系統與DNA結合

您可以將DNA視為一串字母--As，Cs，Ts和Gs - 它們一起拼出細胞構建和功能所需的信息。你體內的每個細胞都有相同的DNA。因此，對于細胞承擔不同角色，它們必須能夠通過精確控制來打開和關閉特定基因。例如，在腦細胞中活躍的基因與在皮膚細胞中活躍的基因不同。

這部分是通過“DNA結合蛋白”的作用實現的，所述“DNA結合蛋白”在特定位置鎖定人類基因組以打開或關閉基因。現在，由Katherine Pollard博士領導的格拉德斯通研究所的研究人員發現了這些蛋白質如何與DNA結合的重大發現。

傳統上，科學家認為DNA結合蛋白使用As，Cs，Ts和Gs基因組代碼中的模式將它們引導到正確的位置，給定的蛋白質僅與特定的字母序列結合。然而，許多蛋白質結合幾種不同的字母組合，并且兩種不同的蛋白質可識別相同的模式。

盡管存在多種重疊模式，但蛋白質似乎從未對它們應該結合的位置感到困惑。在發表于Cell Systems的新研究中，格拉德斯通科學家發現，蛋白質必須依賴另一條線索才能知道結合位置：DNA的三維形狀。

“幾十年來，我們很難解釋蛋白質如何在DNA中找到正確的結合位置，以及它們如何以特定的方式做到這一點并且不會與錯誤的地方結合，”Pollard說，他是高級研究員兼主任。格拉德斯通數據科學與生物技術研究所。“我們假設這可以通過基因組的結構方面來解釋。”

這是因為DNA的字母串也是一個物理的三維結構，扭曲成著名的雙螺旋形狀并包裹成一個微觀的包裝。在梯狀結構中，在橫檔和側面之間可以發現各種扭曲，凹槽和間隙。Pollard和她的團隊意識到這些變化創造了一種選擇蛋白質插入的鑰匙孔。如果蛋白質上的凹槽與基因組上的凹槽不匹配，則密鑰將不適合。

“有關于蛋白質如何相互作用或與化學物質結合的豐富科學文獻，它總是通過一種鎖定和關鍵機制;為什么與DNA結合的蛋白質會有所不同?”Md.Abul Hassan Samee博士說，他是Gladstone的博士后研究員，也是該研究的第一作者。“我們認為蛋白質作為3D結構停留在DNA上，就像它們與其他蛋白質或化學物質相互作用時一樣。”

早期的工作提出了DNA形狀為蛋白質提供了在哪里結合的額外信息的可能性，但尚不清楚這些形狀有多大影響。為了測試他們的理論，研究人員采用了一種常用的機器學習算法，通常用于識別蛋白質結合的字母序列，除了現在他們正在尋找形狀模式。他們發現超過80%%的蛋白質與基因組中的特定形狀模式結合。

研究人員表示，雖然蛋白質經常不讀取基因組的字母代碼，但字母序列對于決定這些蛋白質結合的位置仍然至關重要，但因為它定義了基因組的形狀。奇怪的是，非常不同的字母序列可以指定相同的結構，而略微不同的字母序列可以導致截然不同的結構。

這一事實有助于解釋蛋白質與DNA結合的兩個最大謎團。首先，結合多個不同字母序列的蛋白質在相同的空間模式中歸巢，其次，看起來共享字母序列的蛋白質實際上附著于非常不同的形狀。更重要的是，經常與基因組結合的蛋白質被吸引到特定的形狀，這些形狀可能與它們單獨結合時識別的形狀不同。

目前的工作都是通過計算機建模完成的，因此研究人員的下一步是使用分子實驗證明他們的理論。

“人們接受了As，Cs，Ts和Gs的模式，其中與DNA結合的蛋白質具有特定的形狀，”Pollard說，他也是加州大學舊金山分校的教授和Chan Zuckerberg Biohub研究員。“但是沒有人看過那些用這種字母模式解釋的其他結合位置是否可能具有相同的形狀。如果我們可以在一個菜中顯示蛋白質可以識別DNA位置，因為它的形狀，即使它不包含既定的字母序列，我認為這將改變游戲規則。“

近年來，科學家們發現大多數導致疾病的基因突變都不在基因本身。相反，它們發生在所謂的“黑暗DNA”中 - 99%%的人類基因組影響基因打開或關閉的方式，時間和地點。隨著他們最近的發現，研究人員打開了理解突變可能影響基因表達的新方法的大門，并因此影響細胞的功能。

“目前正在努力了解這種黑暗DNA中的突變如何導致疾病，這一點非常重要，因為對于大多數復雜疾病，大多數基因突變都在基因之外，”Samee解釋說。“每個人都在查看字母序列并詢問突變是否破壞了這些序列，但我們的工作表明你還需要詢問突變是否正在改變DNA的形狀。你可能有一個改變字母序列的突變，但如果它不改變形狀，它可能并不總是改變蛋白質結合。“